咸丰十年（1860年），英法联军北上，咸丰帝于仓皇出逃之际，授予奕訢“钦差便宜行事全权大臣和硕恭亲王”，负责与英法军队议和，并与英法联军签定了《北京条约》。另根据奕訢的请求成立了“总理各国事务衙门”，可以说这是近代中国第一个外交机构，即由奕訢总理其事，奕訢在政治上迅速崛起。在与外人接触的过程中，奕訢结识了许多洋人，受其影响，开始涉足洋务，成了近代中国洋务集团的领袖。

咸丰帝病逝于热河后，奕訢与慈禧合谋发动辛酉政变，又称北京政变，剪除了怡亲王载垣、郑亲王端华、肃顺等为首的8大臣。因奕訢政变有功，两宫太后授为议政王，在军机处行走，补宗人府宗令、总管内务府大臣、领神机营、稽查弘德殿等，集军政、外交、皇室事务大权于一身，这在清代历史上是绝无仅有。后又被加恩“著以亲王世袭罔替”的殊荣。

奕訢首先按照“治天下之道在亲亲”的祖宗家法，奏请任命了各郡王为大臣，提高了他在满族亲贵中的威望和地位。同时，改组、控制军机处，重用汉臣曾国藩、左宗棠、李鸿章、沈葆祯、严树森等人，维持中外和好相安无事的局面，以维护清朝统治。

权欲薰心的慈禧深恐权力日益膨胀的奕訢对自己的统治地位造成威胁，除极力拉拢之外，又几次借故免除奕訢的全部职务。奕訢在家前后长达10年之久。光绪二十年（1894年）日本侵略朝鲜时曾被起用，仍主内政外交。

经过慈禧太后的几次罢免和起用，再加上年事已高，奕訢意志消沉，只求多福乐道，这在其府邸的堂号和诗文中多有反映。晚年移居京郊门头沟戒台寺生活。